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IB期NSCLC辅助化疗的争议和共识

文章来源:洛阳呼吸网 发布时间:2012-3-10 11:05:18 字体大小:[大][中][小]
 
文章导读:肺癌是全球范围内肿瘤最主要的死因之一,手术是早期可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者的唯一治愈手段。目前,患者术后总体5年生存率约为40%,而辅助化疗也仅能使4%~15%的患者获益,美国国立综合癌症网络(NCCN)的指南推荐Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者接受辅助化疗。而对于ⅠB期NSCLC患者,是否进行辅助化疗仍一直存在争议。
 
研究历史和争议辅助化疗不能获益
  
  2004年
  
  国际肺癌辅助化疗(IALT)研究是迄今为止最大规模的有关NSCLC辅助化疗的随机对照研究,该研究共入组1867例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC完全切除术后患者,其中化疗组和对照组ⅠB期患者分别有237例(25.4%)和261例(27.9%)。研究认为,NSCLC患者完全切除术后接受含铂方案化疗的5年生存率较对照组提高4%(44.5%对40.4%,P<0.03),但ⅠB期患者并无获益。
  
  2005年
  
  JBR.10研究共入组482例患者,其中ⅠB期占45%。结果显示,与对照组相比,辅助化疗组5年生存率提高15%(69%对54%,P=0.03),对于ⅠB期肿瘤直径<4cm的患者,化疗并无获益,但ⅠB期肿瘤直径≥4cm者有从顺铂+长春瑞滨辅助化疗中获益的趋势(HR=1.73,P=0.133)。
  
  ANITA研究共入组840例患者,其中ⅠB期患者301例(36%),结果显示辅助化疗组5年生存率较对照组提高9%(HR=0.79,P=0.013),但只有N1期和N2期患者从化疗中获益,ⅠB期NSCLC患者并未从辅助化疗中获益。
  
  CALGB9633研究是专门针对ⅠB期NSCLC患者辅助化疗的临床试验,共入组344例患者,随机分为术后化疗组和单纯手术组,术后化疗组采用紫杉醇联合卡铂[曲线下面积(AUC)=6)]方案。结果显示,辅助化疗组3年总生存(OS)率(79%对70%,P=0.045)和4年OS率(71%对59%,P=0.035)均显著提高,但两组5年OS率的结果却为阴性(59%对57%,P=0.375),中位生存时间分别为95个月和78个月(P=0.10),该结果使ⅠB期NSCLC辅助化疗的作用再次成为不确定。
  
  2008年
  
  皮尼翁(Pignon)等对ALPI、BLT、IALT、JBR.10及ANITA几项有关肺癌顺铂辅助化疗的临床研究进行了荟萃分析(LACE),共有4584例患者入选,化疗组OS显著改善(HR=0.89,P=0.005),死亡风险降低了11%,患者5年生存获益提高了(5.3±1.6)%。但分析认为,辅助化疗并不能使ⅠB期NSCLC获益(表1)。
  
  
  


  2011年
  
  今年,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告了CALGB9633研究随访8年的OS结果,依然为阴性,但化疗组OS有延长趋势(HR=0.82),化疗组和单纯手术组肿瘤直径≥4cm的患者8年OS率分别为54%和44%(P=0.087),但肿瘤直径<4cm者不能从辅助化疗中获益,对于肿瘤直径>7cm的患者(43例),辅助化疗组OS获益显著,中位生存期延长了2.5年。该研究强烈提示,肿瘤直径≥4cm的患者能从辅助化疗中获益,直径>7cm者获益更为显著。该研究是唯一一项对比含卡铂方案的辅助化疗与单纯手术的研究,研究证实含卡铂方案可选择性用于NSCLC术后,毒性较含顺铂方案更小。
  
  肺癌是全球范围内肿瘤最主要的死因之一,手术是早期可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者的唯一治愈手段。目前,患者术后总体5年生存率约为40%,而辅助化疗也仅能使4%~15%的患者获益,美国国立综合癌症网络(NCCN)的指南推荐Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者接受辅助化疗。而对于ⅠB期NSCLC患者,是否进行辅助化疗仍一直存在争议。
  
  ⅠB期NSCLC的定义
  
  1973年,基于美国M.D.安德森(Anderson)癌症中心2155例肺癌患者的数据首次制定了肺癌TNM分期系统,该分期系统30年间进行了五次修订,2009年公布了第七版肺癌分期系统。在肺癌的新分期系统中,ⅠB期为T2aN0M0(图1),至少符合下述条件之一:①肿瘤直径>3cm但≤5cm;②肿瘤扩散至主支气管,距隆突(气管与支气管交汇处)2cm以上;③肿瘤扩散至肺表面的脏层胸膜;④肺不张或阻塞性肺炎蔓延至肺门但未累及全肺。新分期对辅助化疗产生了一些影响,许多既往ⅠB期的患者变成了ⅡA期,而ⅡA期患者被推荐接受辅助化疗。
  
  


  
  辅助化疗可获益
  
  日本一项有关NSCLC患者辅助复方替加氟(UFT)化疗的荟萃分析共包含9项临床试验,入选2003例患者,其中T1期和T2期患者分别为1308例(65.3%)和674例(33.6%),中位随访6.44年后结果显示,与单纯手术组比较,辅助化疗组5年生存率提高了4.3%(81.5%对77.2%,P=0.11),7年生存率提高了7%(76.5%对69.5%,P=0.001)。因此,对于Ⅰ期(特别是T2N0期)腺癌的日本患者,口服UFT能显著改善OS。
  
  当前观点和研究方向
  
  当前观点
  
  目前,学术界对ⅠB期NSCLC患者是否需要辅助化疗仍存在争议,但根据现有的证据逐渐达成共识:对于ⅠB期高危患者,仍需接受辅助治疗(2B类推荐)。
  
  在新版NCCN指南中,ⅠB期高危患者是指具有分化差(包括神经内分泌癌)、血管受侵、楔形切除、肿瘤直径>4cm、脏层胸膜受累及Nx这些高危因素者,而在中国版指南中,切缘<1cm应作为ⅠB期患者的高危因素之一。当前,推荐ⅠB期高危患者接受4个周期辅助化疗。
  
  问题和研究方向
  
  NSCLC辅助化疗走过了半个世纪的历程,但疗效却徘徊不前,选择合适的患者进行个体化的辅助化疗是提高术后疗效的关键。
  
  临床因素
  
  影响NSCLC个体化辅助化疗的临床因素包括肿瘤分期、化疗方案、年龄、体能状态(PS)评分和组织学类型。
  
  肿瘤分期2008年,LACE荟萃分析对ⅠB期患者是否进行辅助化疗仍存争议,比如ⅠB期患者是否为同质人群?肿瘤直径4cm是否为合适的分界点?
  
  化疗方案根据目前辅助化疗阳性结果的证据,LACE荟萃分析推荐顺铂联合长春瑞滨作为主要的化疗方案,若患者无法耐受,则建议使用其他含铂的联合方案。CALGB9633研究提示紫杉醇联合卡铂方案辅助化疗可提高ⅠB期患者术后3年和4年OS率,但5年OS率无显著提高。
  
  PS评分临床研究中PS评分为2分的患者入选数较少,其中仅IALT研究和ANITA研究分别有7.3%和3%入组。IALT研究提示,PS评分为2分,年龄>65岁的患者很少从辅助化疗中受益。因此,体能状态良好者辅助化疗获益较多。
  
  年龄LACE荟萃分析的亚组分析发现,老年患者同样可从含铂方案的辅助化疗中获益,年龄<65岁、65~69岁和≥70岁三组的死亡HR分别为0.86、1.01和0.90,疾病进展HR分别为0.82、0.90和0.87,各组严重毒性反应无差异。
  
  组织学类型2009年,杜亚尔(Douillard)等对ANITA研究进行亚组分析认为,顺铂联合长春瑞滨方案辅助化疗的疗效不受组织学类型影响。
  
  分子标志物
  
  分子标志物在临床上已被广泛应用于肿瘤的诊断、评估疗效、监测复发和预测预后。卡佩莱蒂(Capelletti)等对CALGB9633研究中267例患者的肿瘤组织样本进行KRAS基因检测发现,KRAS突变的ⅠB期NSCLC患者,尤其是肿瘤直径≥4cm者临床预后更差,也难以从紫杉醇联合卡铂方案辅助化疗中获益。虽然目前的分子标志物研究有一些临床指导价值,但多为回顾性研究,证据级别为Ⅱ级,不能作为纳入临床实践指南的证据。
  
  在实际临床工作中,相同TNM分期的肺癌患者,术后生存率存在很大差异。临床上不仅仅要考虑TNM分期,还要考虑患者自身的临床病理特点(组织学类型、年龄、PS评分等)和分子标志物(KRAS、ERCC1、RRM1等)多种因素,在TNM分期的基础上,结合患者的个体生物学因素进行个体化的辅助化疗才是未来研究的方向。
  
  
  
 
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